近日，生物医学研究所刘凯课题组在《PNAS》发表文章Lipin1 depletion coordinates neuronal signaling pathways to promote motor and sensory axon regeneration after spinal cord injury，阐释了lipin1通过调控神经元内脂质分子来影响关键的信号通路，进而决定脊髓损伤后皮质脊髓束（CST）和上行感觉神经的轴突再生。

由于成年哺乳动物CNS缺乏自我修复能力，一些意外创伤和神经退行性疾病等常造成永久的功能缺陷。脊髓损伤造成的瘫痪就是其中的一种。挖掘轴突再生的分子机制，促进轴突再生以修复神经网络，是治疗脊髓损伤的重要方向。2019年底，刘凯课题组在《Neuron》上发表长文《Rewiring neuronal glycerolipid metabolism determines the extent of axon regeneration》，发现通过调节神经元的脂类代谢能够促进损伤后的视神经再生。然而，是否有更多的分子机制参与其中以及相关机制在脊髓损伤后的作用尚待研究。

Lipin1是一种磷脂酸磷脂酶。抑制视神经节细胞中lipin1表达能够重塑神经元的脂类代谢，使其从合成贮藏性脂类如甘油三酯转向合成细胞膜组分的磷脂，从而提升视神经的再生能力。然而，脂质分子除了用于储存能量和组成细胞膜，也是重要的信号传导分子。本研究发现，lipin1敲减（KD）提升神经元内PA和LPA的丰度，进而激活mTOR和STAT3，显著提升视神经再生能力。mTOR–lipin1-PA/LPA–mTOR形成了一条正反馈信号环路，参与CNS神经损伤后mTOR活性的持续抑制，是CNS轴突再生失败的关键机制。

图 1 Lipin1 KD促进完全脊髓损伤后CST再生。

皮质脊髓束（CST）从大脑投射到脊髓，控制精细运动功能。Lipin1 KD促进单侧CST切除后残余CST向对侧出芽生长和完全脊髓损伤后的轴突再生（图1）。为了确定lipin1 KD在其他脊髓束再生中是否也起作用，研究者测试了上行的感觉神经的再生。研究发现，lipin1 KD也显著增强了感觉神经的再生能力。

图 2 Lipin1调控轴突再生的分子机制。

综上所述，抑制lipin1表达不仅改变神经元内脂类代谢，而且通过PA和LPA来激活mTOR和STAT3信号通路，从而决定CNS轴突再生能力（图2）。这一研究确定了lipin1作为控制多种轴突再生的保守性靶标，为修复脊髓损伤提供了新的方向。

这项研究由生物医学研究所刘凯课题组与香港理工姚钟平课题组、香港科技大学叶玉如与傅洁瑜课题组和香港中文大学叶柏勤课题组合作完成。生物医学研究所博士后陈卫涛、香港科技大学博士生吴俊强和博士后杨超为本论文的共同第一作者。生物医学研究所刘凯教授为本论文的通讯作者。

 原文链接：www.pnas.org/doi/10.1073/pnas.2404395121

生物医学研究所供稿